结合抗抑郁症药物S-西酞普兰(a)和帕罗西汀(b)的5-羟色胺的转运体蛋白(SERT,serotonin transporter)。

埃里克·古奥带领的研究小组通过X射线晶体衍射技术,首次看到了SERT蛋白的这一变构位点。

 

 

 

4月7日,《自然》在线发表论文《人5-羟色胺转运体蛋白的X射线结构和作用机制》(X-ray structures and mechanism of the human serotonin transporter),首次报道了人SERT蛋白的分子结构,其分辨率高达3.15埃(1埃等于10^(-10)米)。

 

 

但SERT蛋白的分子结构一直不被人类知晓,人们也不清楚相关药物的作用机理。

抗抑郁症药物抑制5-羟色胺的转运体蛋白活性的原理。

他们同样解释了,为什么SERT蛋白分子结构的解析是困难的。首先,X射线晶体衍射需要大量的纯度很高的蛋白,其次,SERT蛋白是一个巨大的膜蛋白,它拥有600多个氨基酸残基,12次穿过细胞膜。(原标题:九千万抑郁症患者迎来新进展:治疗药物神秘靶点结构首次绘出)

 

S-西酞普兰(S-citalopram)和帕罗西汀(paroxetine)是目前临床治疗中常用的两种抗抑郁症药物。研究人员首次看到,这两种药物都能竞争性地结合在SERT蛋白的“活性中心”——底物结合位点上,直接阻断5-羟色胺与该蛋白的结合,抑制了该蛋白的活性。

 

 

 

 

此前,2005和2019年时,埃里克·古奥带领的研究团队还先后解析了细菌类SERT蛋白LeuT和果蝇的同类蛋白dDAT的分子结构。

 

 

 

5-羟色胺的转运体蛋白(SERT,serotonin transporter)是目前抗抑郁症常用药物的靶点(如果把药物比做一支箭,靶点就是药物发挥其治疗作用所需要射中的物质)之一。当该蛋白的活性被抑制时,患者大脑神经突触中的5-羟色胺水平会升高,患者的抑郁、焦虑症状常常会改善。

抑郁症与频繁的自杀事件经常联系在一起,让这种疾病更加神秘而可怕。据中国青年报4月6日报道,中国的抑郁症患者约有9000万人,其中只有三分之一的人就诊而拥有病历记录。患者人数每年还以10%的速度增加

该研究由美国霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员埃里克·古奥(Eric Gouaux)带领的研究小组完成。

 

此外,研究人员还首次证实了一个长达31年的预言

埃里克·古奥等人在论文中预测,人们未来可能会发现一系列小分子化合物,通过结合SERT蛋白的变构位点,来激活或抑制SERT的活性。

 《自然》:首次绘出治疗抑郁症药物神秘靶点结构

抗抑郁症药物开发又现新进展。发表在国际学术期刊《自然》(Nature)上的一项研究显示,抗抑郁症药物的神秘靶点结构被发现,一个长达31年的预言被证实。

他们发现,S-西酞普兰除了能结合在SERT蛋白的活性中心上,还能松散地结合在SERT蛋白的变构位点上,将该蛋白锁定在“向外打开”状。但帕罗西汀只能结合在SERT蛋白的活性中心上。

 《自然》:首次绘出治疗抑郁症药物神秘靶点结构

《自然》同时发表美国杜克大学医学中心教授马克·卡洛(Marc G. Caron)和哥本哈根大学教授乌尔里克·格瑟(Ulrik Gether)针对这一发现撰写的评论文章。

 

1985年,佩尔·普兰格(Per Plenge) 和埃尔林· 梅勒鲁普(Erling T. Mellerup)发表论文提出,SERT蛋白除了有底物结合位点,还存在一个变构位点。当该变构位点被占据时,SERT蛋白的活性被改变,它被激活或抑制。